ในปี พ.ศ. 2127 สมเด็จพระนเรศวรทรงดำเนินสงครามเพื่อเอกราชของอาณาจักรอยุธยา ต่อไป (ไทย : อาณาจักรอยุธยา) สงครามเริ่มขึ้นเพราะพระเจ้านันทาบายินกษัตริย์แห่ง อาณาจักร พม่า (ไทย : พม่าพม่า) ได้ทรงประสงค์ที่จะทำสงครามอย่างลับๆ โดยส่งกองทัพสองฝ่ายเข้าโจมตีสมเด็จพระนเรศวร กองทัพแรกเป็นกองทัพของพระพะสิมซึ่งผ่านด่านเจดีย์สามองค์ (ไทย: ด่านเจดีย์สามองค์) กองทัพที่ 2 คือ กองทัพของพระเจ้านรธาเมงสอ (ไทย : นรธาเมงสอ) แห่งล้านนา (เชียงใหม่) ซึ่งโจมตีจากทางตอนเหนือของอาณาจักรกรุงศรีอยุธยา กองทัพล้านนาหยุดสร้างค่ายที่บ้านสระเกศ (ไทย : บ้านสระเกศ) ขณะที่กองทัพทั้งสองกำลังเตรียมการรบกับกรุงศรีอยุธยา กษัตริย์แห่งกรุง ศรีอยุธยา ทรงส่งเจ้าจินจันตุ (จินจันตุ) ข้าราชการจีนไปสอดแนมในอยุธยา แต่ไม่นานหลังจากนั้น พระองค์ก็เสด็จกลับมายังกรุงศรีอยุธยา เนื่องจากสมเด็จพระนเรศวรทรงทราบว่าพระองค์เป็นสายลับ หลังจากเกิดการสู้รบในแม่น้ำอันดุเดือดระหว่างกองทหารจีนของจินจันตุและเรือปืนสยามภายใต้การบังคับบัญชาส่วนพระองค์ของพระนเรศวร พระองค์ก็สามารถหลบหนีไปได้
เมื่อพระเจ้านเรศวรทรงทราบถึงความสามารถและความสามารถของพระนเรศวร พระองค์จึงทรงตัดสินใจทำพันธมิตรกับอยุธยาโดยส่งพระอนุชาที่ไม่เต็มใจ คือ เจ้าชายศรีสุพรรณราชาธิราช ไปช่วยอยุธยาต่อสู้กับหงสาวดี ขณะที่พระนเรศวรทรงเตรียมตัวทำสงคราม พระองค์ก็ทรงตระหนักว่าทหารในกองทัพของอยุธยามีจำนวนน้อยกว่ากองทัพพม่าทั้งสองกองทัพ จึงทรงตัดสินใจต่อสู้กับแต่ละกองทัพแยกกันก่อนที่ทั้งสองกองทัพจะมารวมกัน พระองค์ต่อสู้กับกองทัพของพระเจ้าปะเต็นทางตะวันตกของอยุธยาและได้รับชัยชนะในศึกครั้งแรกนี้ จากนั้นพระองค์ก็ต่อสู้กับกองทัพทางเหนือของอยุธยา หลังจากการสู้รบที่ดุเดือด สมเด็จพระนเรศวรทรงเอาชนะกองทัพของพระเจ้านรตะมังโสศรีแห่งล้านนาได้ หลังจากพระเจ้านันทบุลินทรงทำสงครามกับอินทร์วา เสร็จแล้ว พระองค์ก็กลับไปทำสงครามกับอยุธยาอีกครั้ง ในที่สุด สมเด็จพระนเรศวรทรงสามารถรักษาเอกราชของอยุธยาไว้ได้